¿En qué consistió la investigación sobre los tumores del sistema neuroendocrino: mecanismos celulares y moleculares?

 En el grupo del Dr. Eduardo Arzt investigamos sobre tumores del sistema neuroendócrino para conocer los mecanismos/factores implicados en la iniciación y progresión tumoral, que sirvan como base para futuras estrategias terapéuticas.

Desde hace tiempo se sabía que los tumores del sistema neuroendócrino tienen altos niveles de una proteína llamada PTTG (pituitary tumor transforming gene), mientras que en tejidos normales sus niveles son bajísimos. Además, sabíamos que la mayoría de los tumores hipofisarios no presentan mutaciones en su genoma, y los grupos de investigación que estudiaron PTTG en el mundo no habían detectado tampoco mutaciones en el gen de PTTG.

Entonces, nos preguntamos qué estaba produciendo el aumento de PTTG, enfocándonos en estudiar qué sucedía con la proteína en lugar de mirar el gen. Vimos que en tumores de hipófisis la proteína PTTG sufre una desregulación de sus niveles celulares y esto se convierte en determinante en la malignización de estas células.

¿Qué resultados o conclusiones obtuvieron?

Descubrimos que la proteína RSUME (descripta por primera vez en el laboratorio del Dr. Arzt en 2007) aumentaba la cantidad de PTTG en células tumorales de hipófisis, además de incrementar su vida media y reducir su degradación. Como PTTG funciona como un regulador de la división celular, este aumento abrupto conllevaba a que las células malignizadas se dividan más rápidamente pero de forma anormal y propiciaba el crecimiento tumoral.

Vinculamos a PTTG con RSUME porque nos resultó interesante que ambas proteínas fueron descubiertas en el laboratorio a partir de la misma línea tumoral hipofisaria, lo que nos indicaba que podían tener una unión estrecha. Sabíamos también que las células producen RSUME en situaciones como hipoxia (baja concentración de oxígeno) o daño por calor (heath shock).

¿Qué le aporta de nuevo al estudio de estos tumores?

Poder caracterizar las vías de señalización y los factores responsables del surgimiento de un tumor de hipófisis permite usar estas vías/factores como blancos de agentes farmacológicos y abre un universo de posibilidades a la hora de proyectar nuevas estrategias terapéuticas para detener el avance del tumor.

¿Cómo se desarrollan estos tumores y por qué?

Un tumor es un conjunto de células que eran normales pero por alguna razón se malignizaron, dividiéndose rápidamente y ocupando un gran volumen del tejido que antes era normal. En la mayoría de los casos, la razón de malignización es una o varias mutaciones en una célula que origina el tumor. En hipófisis, los tumores son mayoritariamente benignos, a pesar de su alta prevalencia y exhiben características funcionales de células hipofisarias diferenciadas (es decir, la célula malignizada conserva su función) así como arresto proliferativo prematuro. Esta característica de los tumores es también interesante y la estudiamos en el grupo. La mayoría de los adenomas hipofisarios aparecen esporádicamente, y solo una pequeña proporción presenta un componente hereditario.

¿Esta investigación les permitió llegar a un posible avance o tratamiento?

Esta investigación tuvo como objetivo profundizar el conocimiento que se tiene acerca de la patología hipofisaria a nivel celular y molecular. Pero sobre todo, el conocimiento básico que obtuvimos en el laboratorio acerca de los tumores neuroendócrinos permitió enfocar los esfuerzos hacia un área de estudio que no se tenía en cuenta en los análisis anteriores, porque nadie miraba la interacción entre dos proteínas, PTTG y RSUME, como la posible causa de desarrollo del tumor.

¿Cómo se llevó a cabo la investigación?

Trabajamos haciendo experimentos básicos de biología molecular en líneas celulares y en modelos animales para la descripción del mecanismo de aumento de la proteína PTTG. Pero lo más importante fue que pudimos colaborar con profesionales especializados en la patología tumoral hipofisaria del Hospital Italiano y del FLENI, disponiendo de muestras de tumores de hipófisis de pacientes de estas instituciones. Con estas muestras corroboramos los resultados obtenidos en los modelos experimentales.

¿Qué variables se tuvieron en cuenta?

Como ya mencioné anteriormente, tuvimos en cuenta las características distintivas de los adenomas hipofisarios como su bajo grado de malignidad y tasa proliferativa. También, los antecedentes de otros grupos de investigación destacados en el campo acerca de la patología hipofisaria y de PTTG en particular. Pero, enfocamos el problema de una manera novedosa al no quedarnos simplemente buscando mutaciones génicas como suele hacerse en el estudio de tumores. Y ahí descubrimos que el aumento de PTTG – y por lo tanto la proliferación del tumor – no están relacionados con el ADN sino con el aumento de RSUME que influye sobre la proteína PTTG ya formada.

¿Hay posibles proyecciones de tratamiento y diagnóstico preventivo?

Si, cuanto mayor sea el conocimiento de las vías tumorales de hipófisis, mayores posibilidades tendremos de diseñar terapias específicas, así como también de identificar biomarcadores con potencial diagnóstico o indicador de la efectividad de la terapia aplicada.

¿Cuál seria la siguiente fase de la investigación?

Actualmente estamos estudiando si este mecanismo se produce solo en células tumorales o afecta también a las células normales. Nuestros resultados preliminares indican que este mecanismo es exclusivamente tumoral, lo que lo hacen propicio para conocer el momento exacto donde una célula de convierte en maligna y para el diseño de terapias dirigidas exclusivamente al tumor.

Además, estamos trabajando en la caracterización del mecanismo de desregulación de PTTG, estudiando cómo RSUME regula las modificaciones que sufre PTTG una vez que es producida por una célula.